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1.簡介
壓力是一種普遍存在的現(xiàn)象，可以給人類日常生活帶來眾多的生理和心理變化。當生物體遇到可能危及生命的情況時，它們會承受壓力。因此，這些生物體會啟動各種生理過程，以維持生存和抵抗壓力的穩(wěn)態(tài)。盡管生物體能夠適應壓力，但慢性壓力可能會對行為和神經(jīng)生物學功能產(chǎn)生有害影響。許多研究表明壓力與精神障礙之間存在關(guān)聯(lián)。因此，需要進行研究來闡明壓力對大腦健康和壓力引起的精神疾病的影響。

慢性不可預測性壓力（CUS）于 1982 年提出，用于系統(tǒng)探索重度抑郁癥（MDD）的神經(jīng)生物學基礎(chǔ)。它的利用使得能夠檢查中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中壓力引起的神經(jīng)生物學改變，以及評估抗抑郁藥及其潛在候選藥物的藥理功效。 在本研究中，我們建立了一個新的包含外源性皮質(zhì)酮暴露（CUS+C）的CUS模型，并用它來研究壓力和外源性皮質(zhì)酮共同暴露對大腦的影響。

2.材料和方法
使用成年雄性小鼠，并讓小鼠在飼養(yǎng)設(shè)施中適應環(huán)境2周，然后承受壓力。評估七個小鼠身體區(qū)域（頭部、頸部、背部、腹部、前爪、后爪和尾巴）的皮毛狀態(tài)。另外，進行不含BrdU染色和BrdU染色分析，以及進行腦組織樣本的總蛋白質(zhì)含量評估。并且，還有行為學分析，包括拼圖盒測試、旋轉(zhuǎn)測試、懸尾測試、強迫游泳測試、新物體識別等行為分析。本研究中使用相機對懸尾測試、強迫游泳測試、新物體識別拍攝并獲得視頻，使用動物運動軌跡跟蹤系統(tǒng)對視頻進行相應分析。

動物運動軌跡跟蹤系統(tǒng)是一款應用廣泛的視頻跟蹤軟件，可以跟蹤和分析任何動物的行為，運動軌跡和活動。系統(tǒng)提供大量參數(shù)，幫助您對實驗結(jié)果進行深入分析，包括行進距離、在某個區(qū)域花費的時間（例如高架十字迷宮的開放區(qū)域花費的時間，可用于衡量焦慮相關(guān)的反應）、位置、路徑形狀以及更多相關(guān)參數(shù)。您可以通過多種方法將結(jié)果可視化呈現(xiàn)，例如圖表、圖形、軌跡熱像圖等。


3.結(jié)果
3.1. CUS+C引起成年小鼠身體和大腦重量以及皮毛狀態(tài)的變化
在本研究中，我們首先評估了 CUS+C 模型引起的小鼠身體狀況的變化。我們觀察到與對照組相比，CUS+C 組的體重顯著下降（圖 1A、B）。我們還觀察到CUS+C組的腦重量明顯小于對照組（圖 1C、D）。此外，CUS+C組表現(xiàn)出不規(guī)則且不受調(diào)節(jié)的皮毛狀態(tài)，其得分顯著高于對照組（圖1E、F）。這些發(fā)現(xiàn)表明，CUS+C模型對測試成年小鼠的身體和大腦生長產(chǎn)生負面影響，并抑制自我護理行為。

圖1

3.2. CUS+C引起成年小鼠抑郁樣行為和記憶功能障礙
通過強迫游泳和懸尾實驗來確定CUS+C模型是否引起小鼠出現(xiàn)抑郁樣行為。 值得注意的是，強迫游泳測試顯示CUS+C組小鼠的不動時間明顯高于對照組（圖 2A）。同樣，在尾部懸掛測試中，我們觀察到CUS+C小鼠的不動時間明顯高于對照小鼠（圖 2B）。 這些結(jié)果表明，我們的CUS+C模型可能在成年小鼠中誘導抑郁樣行為。

為了分析每組小鼠的記憶功能，我們進行了拼圖盒和旋轉(zhuǎn)棒測試，然后比較了各組小鼠的認知靈活性和學習能力。我們的拼圖盒測試結(jié)果表明，CUS+C 組在T5、7、8和9時到達目標框的延遲時間顯著高于對照組（圖 2C）。此外，在轉(zhuǎn)棒測試的所有試驗中，觀察到 CUS+C小鼠從轉(zhuǎn)鼓上掉落的速度明顯快于對照小鼠（圖 2D）。此外，將小鼠暴露于兩個相同的物體10分鐘，6小時后，其中一個物體被新物體取代。然后讓小鼠再觀察這兩個物體10分鐘。對于對照組，觀察到與熟悉的物體相比，對新物體的探索時間和接近度更高。對于CUS+C組，兩個物體之間的探索時間和接近度沒有顯著差異（圖 2E-G）。這些結(jié)果表明，CUS+C模型對成年小鼠的認知功能、記憶學習能力以及運動學習功能產(chǎn)生負面影響。

圖2

3.3. CUS+C減少成年小鼠大腦中的成年海馬神經(jīng)發(fā)生
我們通過免疫熒光評估了CUS+C模型導致的海馬神經(jīng)發(fā)生的變化。CUS+C組小鼠齒狀回Ki-67陽性細胞數(shù)量顯著低于對照組小鼠齒狀回（圖3A、B）。同樣，CUS+C 組齒狀回中BrdU陽性細胞數(shù)量顯著低于對照組（圖 3A、C）。這些結(jié)果表明，我們的CUS+C模型對成年小鼠大腦海馬體的祖細胞產(chǎn)生負面影響。

圖3

3.4. CUS+C顯著減少成年小鼠大腦海馬星形膠質(zhì)細胞數(shù)量
在這項研究中，我們比較了不同組小鼠皮質(zhì)區(qū)和海馬體中腦源性細胞（神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞）的密度。研究發(fā)現(xiàn)CUS+C小鼠海馬區(qū)的GFAP陽性細胞數(shù)量顯著低于對照小鼠海馬區(qū)；在皮質(zhì)區(qū)域沒有觀察到這種差異（圖 4A-E 和圖S4A、B）。此外，與對照小鼠大腦中的水平相比，CUS+C小鼠大腦中的GFAP蛋白表達水平顯著降低（圖4F、G）。這些結(jié)果表明 CUS 模型引起成年小鼠大腦中海馬星形膠質(zhì)細胞的丟失。

圖4

圖S4

4.討論
慢性壓力是一個普遍而復雜的問題，會導致各種精神和身體健康障礙。我們開發(fā)了一種新的 CUS+C模型，評估了這種新模型對大腦健康的影響。在這項研究中，CUS+C模型破壞了成年雄性小鼠正常的身體重量和大腦重量增加，并惡化了皮毛狀態(tài)和抑郁樣行為。這些結(jié)果表明，CUS+C模型對成年小鼠的身體狀況、大腦健康和自理能力產(chǎn)生負面影響。

抑郁癥和記憶力缺陷之間存在顯著關(guān)系。我們通過進行各種行為測試來評估記憶功能，結(jié)果顯示，CUS+C會損害認知、學習以及運動學習記憶。壓力引起的不良行為影響需要持續(xù)的壓力反應，從而阻止動物進行調(diào)整。因此，將外源性皮質(zhì)酮暴露納入一般CUS模型可能有助于通過使小鼠保持一致的壓力反應狀態(tài)來防止壓力適應。

在齒狀回中，顆粒細胞神經(jīng)發(fā)生持續(xù)很長一段時間，從胚胎階段到成年期。齒狀回的成年神經(jīng)發(fā)生受到環(huán)境因素的高度調(diào)節(jié)，這意味著壓力事件可能會影響這一過程。據(jù)觀察，成人海馬體的神經(jīng)發(fā)生過程與認知功能和記憶表現(xiàn)有關(guān)。暴露于早期生活壓力的成年大鼠也被證明表現(xiàn)出海馬神經(jīng)發(fā)生的減少和空間學習能力的惡化。我們的研究結(jié)果也表明，CUS+C模型對成人海馬神經(jīng)發(fā)生的抑制可能導致認知功能障礙和記憶障礙。

星形膠質(zhì)細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)膠質(zhì)細胞，表現(xiàn)出復雜且多方面的形態(tài)，具有原生質(zhì)和纖維亞型。在這項研究中，CUS+C模型中成年小鼠海馬區(qū)星形膠質(zhì)細胞丟失，但沒有引起神經(jīng)元和小膠質(zhì)細胞丟失。此外，CUS+C模型下調(diào)了小鼠大腦中GFAP（一種典型的星形膠質(zhì)細胞標記物）的蛋白表達水平。對海馬星形膠質(zhì)細胞作用的研究表明，海馬星形膠質(zhì)細胞在記憶形成和維持中發(fā)揮著重要作用。綜上所述，我們的結(jié)果表明，CUS+C 模型導致的海馬星形膠質(zhì)細胞數(shù)量下降可能會導致成年小鼠的記憶功能障礙。

5.結(jié)論
在這項研究中，我們的結(jié)果表明，將成年小鼠置于CUS+C模型中會導致身體重量和大腦生長減弱、皮毛狀態(tài)退化和抑郁樣行為。此外，該模型的使用破壞了成年小鼠的學習記憶、運動學習記憶和認知能力，同時還抑制了海馬神經(jīng)發(fā)生和海馬星形膠質(zhì)細胞的損失。這項研究揭示了不同壓力條件和外源性皮質(zhì)酮暴露對大腦健康的協(xié)同影響。

參考文獻
Shin H S, Lee S H, Moon H J, et al. Prolonged stress response induced by chronic stress and corticosterone exposure causes adult neurogenesis inhibition and astrocyte loss in mouse hippocampus[J]. Brain Research Bulletin, 2024: 110903.

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